El impacto combinado de las infecciones persistentes y la variación genética humana en C

BMC Medicine volumen 20, número de artículo: 416 (2022) Citar este artículo

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Múltiples patógenos humanos establecen infecciones crónicas, a veces de por vida. Incluso si a menudo están latentes, estas infecciones pueden desencadenar cierto grado de respuesta inmune local o sistémica, lo que resulta en una inflamación crónica de bajo grado. Sigue habiendo una comprensión incompleta de la contribución potencial de las infecciones persistentes y la variación genética humana en la inflamación crónica de bajo grado. Buscamos asociaciones potenciales entre la seropositividad para 13 patógenos persistentes y los niveles plasmáticos del biomarcador inflamatorio proteína C reactiva (PCR), utilizando datos recopilados en el contexto del Biobanco del Reino Unido y el Estudio CoLaus|PsyCoLaus, dos grandes cohortes poblacionales. . Realizamos una regresión gradual hacia atrás comenzando con los siguientes predictores potenciales: estado serológico de cada patógeno, puntuación de riesgo poligénico para PCR y factores demográficos y clínicos que se sabe que están asociados con PCR. Encontramos evidencia de una asociación entre la seropositividad de Chlamydia trachomatis (valor de P = 5,04e - 3) y Helicobacter pylori (valor de P = 8,63e - 4) y niveles plasmáticos más altos de PCR. También encontramos una asociación entre la carga de patógenos y los niveles de PCR (valor de P = 4,12e - 4). Estos resultados mejoran nuestra comprensión de la relación entre las infecciones persistentes y la inflamación crónica, un determinante importante de la morbilidad a largo plazo en humanos.

Informes de revisión por pares

La inflamación es una respuesta compleja y necesaria del sistema inmunológico a estímulos dañinos como lesiones tisulares, infecciones o exposición a toxinas [1]. Durante la fase aguda, que se caracteriza por cambios en el flujo sanguíneo y aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, las proteínas plasmáticas y los leucocitos migran desde la circulación al lugar de la inflamación [2]. Esta respuesta protectora inmediata suele permitir la eliminación de la causa inicial de la lesión celular y el restablecimiento de la homeostasis. Sin embargo, cuando la respuesta aguda no logra eliminar el daño tisular, por ejemplo, debido a una exposición prolongada a estímulos, la inflamación puede convertirse en un proceso crónico [3]. Varias enfermedades comunes son causadas, al menos en parte, por inflamación crónica, incluida la enfermedad de las arterias coronarias, la diabetes tipo 2 y algunos cánceres [4]. Por tanto, aunque la inflamación juega un papel importante en la defensa humana contra la agresión, también contribuye a la fisiopatología de múltiples enfermedades de gran importancia para la salud pública.

Diagnostic tests are capable of detecting the presence and intensity of systemic inflammation [5]. The most commonly used inflammatory biomarker is the acute-phase reactant C-reactive protein (CRP). This ring-shaped protein is produced by hepatocytes upon stimulation by pro-inflammatory cytokines such as interleukin (IL)-1b, IL-6, and TNF-a. Although CRP is commonly used as a sensitive indicator of inflammation, the factors influencing its baseline plasma levels are only partially understood. Circulating amounts of CRP are positively associated with age, body mass index (BMI), and smoking and inversely with male sex and physical activity [6,7,8]. In addition, large-scale genomic analyses have found multiple associations with hs-CRP levels, mainly in the loci enriched in hepatic, immune, and metabolic pathways, such as CRP, LEPR, IL6R, GCKR, APOE, and HNF1A-AS1 [ 80 000 subjects identifies multiple loci for C-reactive protein levels. Circulation. 2011;123(7):731–8." href="#ref-CR9" id="ref-link-section-d279472268e546">9, 200,000 individuals identify 58 loci for chronic inflammation and highlight pathways that link inflammation and complex disorders. Am J Human Genet. 2018;103(5):691–706." href="#ref-CR10" id="ref-link-section-d279472268e546_1"> 10,11,12,13,14]. En total, la variación genética explica hasta el 16% de la variación en los niveles plasmáticos de PCR [14].

Para obtener una visión más completa de los factores que influyen en la inflamación crónica en la población general, utilizamos muestras y datos del Biobanco del Reino Unido y el estudio CoLaus|PsyCoLaus para buscar asociaciones entre los niveles iniciales de PCR y la infección crónica por patógenos persistentes/latentes, después Ajuste cuidadoso para todas las influencias demográficas, clínicas y genómicas conocidas. De hecho, se ha demostrado que algunos agentes infecciosos que causan infecciones a largo plazo en humanos desencadenan cierto grado de respuesta inmune local o sistémica, lo que resulta en un estado crónico de inflamación leve que puede conducir a resultados nocivos para la salud [15, 16].

El Biobanco del Reino Unido es un estudio exploratorio poblacional cuyo procedimiento de inscripción se describió anteriormente [17]. En resumen, medio millón de hombres y mujeres de entre 40 y 69 años (45,6% hombres, edad media ± DE: 56,5 ± 8,1) visitaron uno de los 22 centros de detección del Biobanco del Reino Unido en Inglaterra, Escocia y Gales entre 2006 y 2010. La evaluación incluyó una encuesta, una entrevista personal y una serie de mediciones físicas y de sangre. También se recogieron muestras de orina y saliva para su almacenamiento a largo plazo. Esta investigación se llevó a cabo con acceso aprobado a los datos del Biobanco del Reino Unido con el número de solicitud 50085 (PI: Fellay). Todos los participantes del estudio del Biobanco del Reino Unido dieron su consentimiento informado en el momento del reclutamiento. La aprobación ética para el estudio del Biobanco del Reino Unido se obtuvo del Comité de Ética en Investigación del Centro Noroeste (11/NW/0382).

El estudio CoLaus|PsyCoLaus es un estudio poblacional prospectivo iniciado en 2003 en Lausana, Suiza (www.colaus-psycolaus.ch) [18]. Participan más de 6.000 participantes de ascendencia europea (47,5% hombres) con edades iniciales de 35 a 75 años (media ± DE: 51,1 ± 10,9), lo que representa una muestra de aproximadamente el 10% de los habitantes de Lausana. Los individuos fueron reclutados aleatoriamente de la población general y son monitoreados cada 5 años con respecto a su estilo de vida y estado de salud. Se obtuvo información fenotípica detallada de cada participante del estudio mediante cuestionarios, evaluación física y mediciones biológicas de marcadores en sangre y orina. El Comité de Ética institucional de la Universidad de Lausana, que posteriormente se convirtió en la Comisión de Ética del Cantón de Vaud (www.cer-vd.ch), aprobó el estudio de referencia CoLaus|PsyCoLaus (referencia 16/03, decisiones del 13 de enero y del 10 de febrero de 2003). ), y se obtuvo el consentimiento por escrito de todos los participantes.

Bycroft et al. han descrito completamente el genotipado y la imputación de los individuos del Biobanco del Reino Unido. [19]. Brevemente, las muestras se genotiparon en la matriz BiLEVE Axiom del Reino Unido (Affymetrix) o en la matriz Axiom del Biobank del Reino Unido (Applied Biosystems). Los genotipos se clasificaron en fases utilizando SHAPEIT3 y el conjunto de datos de fase 3 de 1000 Genomas como referencia, luego se imputaron utilizando IMPUTE4 utilizando los datos del Haplotype Reference Consortium, la fase 3 de 1000 Genomas y los datos de UK10K como referencias [20,21,22]. Los controles de calidad posteriores a la imputación dieron como resultado un número total de 9.349.624 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) disponibles para análisis. Se genotiparon muestras de ADN de 5.399 participantes de CoLaus|PsyCoLaus para 799.653 SNP utilizando la matriz Affymetrix Axiom Biobank personalizada por BB2 GSK. Los procedimientos de control de calidad y la imputación de genotipos se describieron previamente en Hodel et al. [23]. Se incluyeron un total de 9.031.263 SNP del conjunto de datos CoLaus|PsyCoLaus para análisis adicionales (el diagrama de flujo de los criterios de inclusión/exclusión se encuentra en el archivo adicional 1: Fig. S1).

Para el Biobanco del Reino Unido, se recolectaron muestras de sangre venosa sin ayuno (aproximadamente 50 ml) en el momento del reclutamiento. Las muestras de sangre se enviaron a 4 °C a las instalaciones centrales de procesamiento y archivo en Stockport. Las concentraciones séricas de PCR de alta sensibilidad (hs-CRP) se midieron en los participantes mediante un ensayo inmunoturbidimétrico en un Beckman Coulter AU5800. El rango analítico del fabricante fue de 0,08 a 80 mg/L. Se eliminaron del análisis noventa y cinco individuos con un nivel de hs-CRP de 20 mg/l. Para CoLaus|PsyCoLaus, se extrajeron muestras de sangre venosa (≥ 50 ml) en ayunas y se dejaron coagular. Las muestras de sangre sérica se mantuvieron a 80 °C antes de la evaluación de citoquinas y se enviaron en hielo seco al laboratorio. hs-CRP se evaluó mediante inmunoensayo y látex HS (IMMULITE 1000–High, Diagnostic Products Corporation, LA, CA, EE. UU.). Para el control de calidad, se realizaron mediciones repetidas en 80 sujetos seleccionados al azar de la muestra inicial. A cuarenta y siete individuos con niveles de hs-CRP superiores a 20 mg/L el fabricante les asignó un valor de 20 y, por lo tanto, fueron eliminados de los análisis de hs-CRP ya que son indicativos de inflamación aguda.

Para evaluar las respuestas humorales a un total de 56 antígenos derivados de 24 agentes infecciosos persistentes (45 antígenos de 20 patógenos en el Biobanco del Reino Unido y 38 antígenos de 18 patógenos en CoLaus|PsyCoLaus), el Departamento de Epidemiología de Infecciones y Cáncer analizó de forma independiente muestras de suero. División del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) en Heidelberg [24, 25]. La serorreactividad se midió a una dilución de suero de 1:1000 utilizando serología múltiple basada en ensayos inmunoabsorbentes de captura por fusión de glutatión-S-transferasa (GST) combinados con tecnología de perlas fluorescentes. Para cada agente infeccioso analizado, se midieron las respuestas de anticuerpos para uno a seis antígenos y luego se expresaron como un resultado binario (IgG positivo o negativo) basado en umbrales de intensidad de fluorescencia (IMF) mediana predefinidos [26]. Para nuestro análisis, solo se retuvieron los antígenos compartidos entre las dos cohortes, lo que resultó en una combinación final de 27 antígenos de 13 patógenos. Para definir la seropositividad general contra agentes infecciosos cuando se usó más de un antígeno, aplicamos los algoritmos específicos de patógenos sugeridos por el fabricante. Los detalles de los métodos sobre cómo se combinaron los antígenos se describieron anteriormente [26].

Una vez finalizados los análisis de genotipado y control de calidad (QC) para cada cohorte, los conjuntos de datos imputados se compararon en la cadena, la identificación del SNP y las coordenadas genómicas. Se realizaron análisis adicionales y puntos de control de calidad para garantizar una fusión adecuada. Esto resultó en un conjunto de datos de 12.055 individuos únicos de ascendencia europea y un total de 6.899.629 marcadores.

We carried out a polygenic risk score (PRS) analysis to investigate the relationship between human genetic variation and hs-CRP levels. A CRP-PRS was calculated for each study participant based on the risk effects of common SNPs derived from GWAS summary statistics of hs-CRP. As a baseline cohort, we referred to the GWAS summary statistics of the CHARGE cohort (N = 204,402, heritability h2 = 6.5%) [ 200,000 individuals identify 58 loci for chronic inflammation and highlight pathways that link inflammation and complex disorders. Am J Human Genet. 2018;103(5):691–706." href="/articles/10.1186/s12916-022-02607-7#ref-CR10" id="ref-link-section-d279472268e675"> 10, 27]. Estas estadísticas resumidas se utilizaron para construir el CRP-PRS en nuestra cohorte objetivo que consta de los datos fusionados del UK Biobank y CoLaus|PsyCoLaus utilizando el método de agrupación y umbralización del software PRSice-2 v2.2.7 [28]. Utilizamos un método estandarizado para obtener PRS, multiplicando la dosis de los alelos de riesgo para cada variante por el tamaño del efecto en el GWAS y sumando las puntuaciones de todas las variantes seleccionadas. Los SNP se agruparon según el desequilibrio de ligamiento (LD) (r2 ≥ 0,1) dentro de una ventana de 250 kb. Las estimaciones del modelo del efecto PRS se ajustaron por sexo, edad, IMC y las 10 PC principales. Como control de calidad adicional, se verificó la distribución de PRS en cada cohorte por separado, para garantizar que siguieran una distribución normal.

Utilizamos regresión lineal con selección hacia atrás para identificar los factores significativamente asociados con los niveles plasmáticos de hs-CRP. Las covariables probadas incluyeron el estado serológico de cada patógeno, la puntuación de riesgo poligénico para la PCR, la edad, el sexo, el IMC y las primeras 10 PC de los datos de genotipado. El valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo. El análisis se realizó utilizando la función stepAIC en R versión 4.0.5 [29].

Estudiamos un total de 12.055 individuos con nivel de hs-CRP disponible, resultados serológicos y datos de genotipado de todo el genoma de dos estudios poblacionales independientes: el Biobanco del Reino Unido (N = 8371) y el estudio CoLaus|PsyCoLaus (N = 3684). (Archivo adicional 1: Fig. S1). Los participantes tenían edades comprendidas entre 35 y 75 años (edad media ± DE: 55,68 ± 9,07), con una mayoría de mujeres (55,4%) y un IMC medio de 26,80 (± DE: 4,73). Se midió el nivel de hs-CRP en todos los participantes. La mediana del nivel de PCR-as fue de 1,30 mg/l (percentiles 10 y 90: 0,35 mg/l y 5,10 mg/l, respectivamente). La Figura 1 muestra las distribuciones de edad, sexo, IMC y hs-CRP transformada con log10 en ambas cohortes. Observamos una distribución muy comparable de todas las variables relevantes en las dos cohortes, que se fusionaron para los análisis posteriores. Archivo adicional 2: la figura S2 muestra las asociaciones de hs-CRP con factores demográficos y clínicos. Niveles más altos de hs-CRP se asociaron con el sexo femenino, la edad y el aumento del IMC (valores de P = 1,5e − 3, 3,4e − 69 y ≈ 0, respectivamente).

Características iniciales de la cohorte de estudio. Distribución de A edad, B sexo, C índice de masa corporal (IMC) y D hs-CRP para los participantes por subcohorte

Las variantes genéticas filtradas de las dos cohortes se combinaron (consulte la sección "Métodos") para aumentar el tamaño de la muestra. Para estimar la variación de la muestra y controlar la posible estructura de la población y el sesgo de genotipado, se realizó un análisis de componentes principales (PCA) utilizando la matriz de correlación de los datos de genotipado. Los gráficos de PCA para los primeros diez componentes principales (PC1-PC10) se muestran en el archivo adicional 3: Fig. S3A, anotados por la cohorte original de la que se extrajo la muestra. Observamos que las muestras de ambos subgrupos (UK Biobank y CoLaus|PsyCoLaus) se segregaron en la primera PC (PC1) y la octava PC (PC8), pero no en las otras PC. Las 10 PC principales explicaron el 61% de la varianza total y se utilizaron durante todo el estudio para corregir la estratificación (archivo adicional 3: Fig. S3B).

Calculamos un CRP-PRS para investigar el efecto de múltiples variantes genéticas en los niveles de hs-CRP. Se incluyeron un total de 1809 SNP en el mejor umbral de valor P (valor P = 3,65e - 3). La PRS siguió una distribución normal en la cohorte fusionada, así como en cada subcohorte por separado (archivo adicional 4: Fig. S4). Para describir la influencia de la variación genética humana común en los niveles plasmáticos de hs-CRP, cuantificamos la varianza del rasgo (R2) explicada por la PRS derivada y las covariables entre individuos. Observamos que la varianza explicada por el modelo completo fue del 25,8%, con un 21,5% atribuido a las covariables demográficas y clínicas y un 4,3% a la CRP-PRS. La asociación entre los niveles de CRP-PRS y hs-CRP fue muy fuerte (valor P = 6,58e - 123; archivo adicional 5: Fig. S5), y los niveles de hs-CRP aumentaron en 0,48 [error estándar (SE) 0,02] para cada incremento de desviación estándar en CRP-PRS.

Buscamos asociaciones entre los niveles de hs-CRP y el estado serológico de los siguientes patógenos humanos persistentes o frecuentemente recurrentes: 10 virus (virus BK (BKV), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus del herpes humano (HHV). 6, HHV-7, virus del herpes simple (HSV)-1, HSV-2, virus JC (JCV), herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) y virus varicela zóster (VZV)); dos bacterias (Chlamydia trachomatis (C. trachomatis) y Helicobacter pylori (H. pylori)); y un parásito (Toxoplasma gondii (T. gondii)) (Fig. 2). La seropositividad general osciló entre 6,57% (KSHV) y 95,25% (EBV). Las seroprevalencias separadas por cohortes se muestran en los archivos adicionales 6 y 7: Figs. S6 y S7.

Seropositividad general del patógeno y seroprevalencia de los antígenos analizados. Lista de los 13 patógenos y 27 antígenos disponibles del estudio combinado. Los cuadros grises indican el patógeno en el que se encuentra la proteína antigénica y la familia a la que pertenece el patógeno. Los porcentajes entre paréntesis después de los nombres de los patógenos indican la seropositividad general para el patógeno especificado. Los porcentajes de la derecha indican la seroprevalencia de anticuerpos contra antígenos de enfermedades infecciosas probados utilizando la plataforma Multiplex Serology. Para obtener cifras basadas en estudios, consulte las figuras complementarias. 6 y 7

Utilizando una regresión por pasos hacia atrás que incluye todos los patógenos humanos persistentes o frecuentemente recurrentes identificados significativamente, ajustados por PCR-PRS, sexo, edad, IMC y las 10 PC principales, observamos asociaciones significativas de los niveles de hs-CRP con la seropositividad para H. pylori (P -valor = 8,63e - 4) y C. trachomatis (valor P = 5,04e - 3) (Tabla 1). El modelo de regresión final que incluye todos los factores significativos explicó el 25,9% de la varianza de los niveles de hs-CRP. Esto explicó que la fracción de la varianza es similar al valor obtenido sin incluir los resultados serológicos (arriba), lo que indica que el impacto de la seropositividad de H. pylori y C. trachomatis en la inflamación crónica, incluso si es estadísticamente significativo, probablemente sea mínimo. a nivel poblacional. También investigamos el efecto de interacción entre los dos patógenos identificados en el nivel de hs-CRP. No se observó interacción significativa, lo que sugiere un impacto conjunto independiente de H. pylori y C. trachomatis.

Luego verificamos si la carga general de infecciones crónicas contribuye al aumento de los niveles de hs-CRP. Los participantes del estudio fueron estratificados según su índice de seropositividad general, calculado sumando la cantidad de patógenos para los cuales eran seropositivos (rango: 0 a 13). El número de individuos en cada estrato serológico osciló entre 5 (índice = 0) y 2717 (índice = 7) y se presenta en la Fig. 3. Utilizamos un modelo lineal para buscar una asociación entre la carga de patógenos y los niveles de hs-CRP. Se encontró que los niveles de hs-CRP estaban asociados significativa y positivamente con una creciente carga de patógenos (valor P = 4,12e - 4) (Fig. 3).

Niveles de hs-CRP por carga infecciosa. Diagramas de caja que muestran el valor de hs-CRP para cada grupo de carga de patógenos. La línea negra en negrita dentro del diagrama de caja indica la mediana de la medición de hs-CRP. Los cuadros están coloreados según el tamaño de la muestra. El tamaño de la muestra y la mediana de cada grupo se muestran encima del cuadro.

Cada vez hay más pruebas que sugieren que la exposición a múltiples patógenos, incluso cuando no causan una enfermedad obvia, puede afectar el sistema inmunológico y la salud humana [18, 30, 31]. En un esfuerzo por comprender mejor la variabilidad de la respuesta inmune humoral y los patrones de inflamación en respuesta a la exposición a patógenos, seleccionamos 27 antígenos de 13 agentes infecciosos persistentes, que evaluamos mediante serología múltiple para detectar niveles específicos de inmunoglobulina G en dos poblaciones bien caracterizadas. cohortes basadas.

We first investigated the relationship between common genetic variation and hs-CRP levels by calculating a PRS for all study participants. The PRS explained about 4% of the variation in hs-CRP levels, in agreement with previously published results [ 80 000 subjects identifies multiple loci for C-reactive protein levels. Circulation. 2011;123(7):731–8." href="/articles/10.1186/s12916-022-02607-7#ref-CR9" id="ref-link-section-d279472268e1261"> 9]. También encontramos que el IMC fue el principal predictor no genético de hs-CRP, con aproximadamente el 19% de la varianza explicada.

A continuación, estudiamos el impacto de las infecciones persistentes en la inflamación crónica después del ajuste por factores de influencia conocidos, como la edad, el sexo, el IMC y la variabilidad genética humana, como se exploró anteriormente. Observamos una asociación entre niveles elevados de hs-CRP y seropositividad para C. trachomatis y H. pylori. Las dos bacterias gramnegativas, C. trachomatis y H. pylori, no causan infecciones latentes que duren toda la vida. Sin embargo, son responsables de algunas de las infecciones crónicas más frecuentes en humanos.

H. pylori puede colonizar el epitelio gástrico durante largos períodos de tiempo, provocando una inflamación crónica de la mucosa gástrica. Incluso si la mayoría de las personas infectadas con H. pylori no presentan síntomas, la bacteria se ha relacionado causalmente con gastritis, úlcera gástrica y un mayor riesgo de cáncer gástrico [32, 33]. Nuestros resultados sugieren un impacto sistémico de la infección crónica por H. pylori más allá del efecto inflamatorio local conocido sobre la mucosa gástrica, lo que confirma una observación realizada previamente en un estudio transversal poblacional [34].

C. trachomatis causa infecciones genitales y oculares. La manifestación ocular de la infección, el tracoma, es la principal causa mundial de ceguera evitable y es endémica en muchos países en desarrollo. Sin embargo, es muy poco probable que esta presentación clínica contribuya a la seroprevalencia del 25% de anticuerpos anti-clamidia detectados en las cohortes de Suiza y el Reino Unido incluidas en nuestro estudio. Más relevante aquí es que C. trachomatis es el agente etiológico de la infección del tracto urogenital por clamidia humana, que es la enfermedad bacteriana de transmisión sexual más común. Con frecuencia se observan formas crónicas o recurrentes de la enfermedad. Hasta donde sabemos, ningún estudio ha examinado la asociación directa entre la infección por C. trachomatis y los niveles de hs-CRP a nivel poblacional. Sin embargo, los estudios realizados en el contexto de las asociaciones entre C. trachomatis y la subfertilidad relacionada con el factor tubárico y el parto prematuro también han mostrado niveles elevados de hs-CRP [30, 31, 35]. En conjunto, estos resultados confirman el papel de las infecciones bacterianas crónicas o recurrentes en la inflamación de bajo grado, reflejada por un aumento pequeño pero constante en los niveles de hs-CRP en individuos seropositivos. Además, encontramos una asociación entre el aumento de la carga de patógenos y los niveles de hs-CRP al estratificar a los individuos según su número acumulado de resultados serológicos positivos. Esto indica que las infecciones latentes podrían desempeñar un papel potenciador en la inflamación crónica de bajo grado, incluso si ese efecto es demasiado pequeño para detectarlo a nivel de patógeno individual.

Estudios anteriores han demostrado que las citocinas proinflamatorias y la inflamación crónica están asociadas con el envejecimiento celular ("inflamación") y una serie de enfermedades no transmisibles, incluidos ciertos cánceres, diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares [3, 4, 36, 37 ]. Por tanto, no sería sorprendente descubrir que las infecciones también desempeñan un papel clave en estas enfermedades y que la reactivación de estos patógenos puede contribuir al deterioro de la salud general de las personas mayores. Finalmente, también se encontró que CRP-PRS estaba significativamente asociada en el análisis que incluía tanto resultados genéticos como serológicos, lo que confirma que la variación genética humana desempeña un papel modulador en la inflamación sistémica.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, no podemos descartar los efectos de otras infecciones no medidas en el momento de la medición de la PCRus que puedan haber influido en el nivel de biomarcadores inflamatorios. Además, no ajustamos nuestros modelos para todos los factores que influyen conocidos (p. ej., tabaquismo, fármacos antiinflamatorios o antiinfecciosos, o posibles enfermedades inflamatorias). Sin embargo, se supuso que los participantes en ambos estudios gozaban de buena salud general en el momento de la recopilación de datos, y los datos se filtraron antes del análisis para detectar los niveles indicativos de infección aguda. En segundo lugar, algunos patógenos tenían seroprevalencias relativamente bajas o altas y deberían reexaminarse en un estudio más amplio. En particular, será interesante repetir el análisis una vez que estén disponibles los datos serológicos de todos los individuos del Biobanco del Reino Unido. Esto permitirá una mayor confiabilidad en términos de poder estadístico. En tercer lugar, la hs-CRP fue el único biomarcador inflamatorio estudiado. Otras citoquinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α son reguladores de las respuestas del huésped a la infección y mediadores positivos de la inflamación. La consideración de estos otros biomarcadores daría una idea de vías inflamatorias más específicas y proporcionaría una imagen más completa del estado inflamatorio general. Cuarto, solo observamos asociaciones con la presencia de inflamación crónica y el diseño de nuestro estudio no nos permite inferir ningún tipo de causalidad. En particular, no podemos excluir la posibilidad de que niveles más altos de inflamación sean responsables de la reactivación de un patógeno, lo que resulta en una seropositividad detectable. [38, 39]

En conclusión, encontramos que la seropositividad para los antígenos de C. trachomatis y H. pylori se asocia con niveles elevados de hs-CRP. Junto con los factores demográficos, clínicos y genéticos, las infecciones persistentes contribuyen a una inflamación crónica de bajo grado, que puede tener consecuencias perjudiciales a largo plazo para la salud.

Los datos del estudio CoLaus|PsyCoLaus utilizados en este artículo no se pueden compartir en su totalidad ya que contienen información personal potencialmente confidencial sobre los participantes. Según el Comité de Ética para la Investigación del Cantón de Vaud, compartir estos datos sería una violación de la legislación suiza en materia de protección de la privacidad. Sin embargo, los datos codificados a nivel individual que no permiten a los investigadores identificar a los participantes están disponibles previa solicitud para los investigadores que cumplen con los criterios para el intercambio de datos del Centro de datos CoLaus|PsyCoLaus (CHUV, Lausana, Suiza). Cualquier investigador afiliado a una institución de investigación pública o privada que cumpla con los estándares CoLaus|PsyCoLaus puede enviar una solicitud de investigación a [email protected] o [email protected]. Las propuestas que requieran únicamente datos de referencia serán evaluadas por el Comité Científico (SC) de referencia (local) de los estudios CoLaus y PsyCoLaus. Las propuestas que requieran datos de seguimiento serán evaluadas por el SC de seguimiento (multicéntrico) del estudio de cohorte CoLaus|PsyCoLaus. Las instrucciones detalladas para obtener acceso a los datos de CoLaus|PsyCoLaus utilizados en este estudio están disponibles en www.colaus-psycolaus.ch/professionals/how-to-collaborate. Los resultados estadísticos resumidos de GWAS y la lista de SNP incluidos en el cálculo CRP-PRS están disponibles para descargar desde Zenodo en: https://zenodo.org/record/6517122.

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Agradecemos a los participantes en el estudio UK Biobank y CoLaus|PsyCoLaus por su tiempo y contribución a este estudio. También agradecemos a todos los colaboradores clínicos, académicos y administrativos que ayudaron con el reclutamiento de participantes, la coordinación del estudio, la recopilación y el almacenamiento de datos.

Este proyecto fue apoyado por la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (subvención 31003A_175603 a JF). El estudio CoLaus|PsyCoLaus fue y es apoyado por becas de investigación de GlaxoSmithKline, la Facultad de Biología y Medicina de Lausana y la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (becas 3200B0_105993, 3200B0_118308, 33CSCO_122661, 33CS30_139468, 33CS30_148401 y 33CS30_177535/1).

Instituto de Salud Global, Facultad de Ciencias de la Vida, EPFL, Lausana, Suiza

Flavia Hodel, Olivier Naret, Clara Bonnet y Jacques Fellay

Instituto Suizo de Bioinformática, Lausana, Suiza

Flavia Hodel, Olivier Naret, Clara Bonnet y Jacques Fellay

División de Infecciones y Epidemiología del Cáncer, Centro Alemán de Investigación del Cáncer, Heidelberg, Alemania

Nicole Brenner, Noemí Bender y Tim Waterboer

Departamento de Medicina, Medicina Interna, Hospital Universitario de Lausana y Universidad de Lausana, Lausana, Suiza

Pedro Marqués-Vidal y Peter Vollenweider

Unidad de Medicina de Precisión, Hospital Universitario de Lausana y Universidad de Lausana, Lausana, Suiza

Jacques Fellay

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FH: conceptualización, metodología, software, análisis formal, visualización y redacción: borrador original. ON: análisis formal. CB: análisis formal. NBr: recursos. NBe: recursos. TW: investigación y recursos. PMV: recursos, curación de datos e investigación. PV: investigación. JF: Adquisición de fondos, administración, supervisión y redacción de proyectos: borrador original. Todos los coautores revisaron el manuscrito. Los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Jacques Fellay.

La aprobación ética para el estudio del Biobanco del Reino Unido se obtuvo del Comité de Ética en Investigación del Centro Noroeste (11/NW/0382). El Comité de Ética institucional de la Universidad de Lausana, que posteriormente se convirtió en la Comisión de Ética del Cantón de Vaud (www.cer-vd.ch), aprobó el estudio de referencia CoLaus|PsyCoLaus (referencia 16/03, decisiones del 13 de enero y del 10 de febrero de 2003). .

Confirmo que se obtuvo el consentimiento por escrito de todos los participantes y que se han archivado los formularios institucionales apropiados.

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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Diagrama de flujo que ilustra la inclusión/exclusión de individuos en el estudio. Los cuadros naranjas indican la cantidad de antígenos y patógenos incluidos.

Diagrama de dispersión y línea de regresión (con intervalos de confianza del 95%) para describir la relación de la PCRus con las características de los participantes del estudio. Relación entre hs-CRP y A) edad, B) sexo, C) IMC y D) puntuación de riesgo poligénico (PRS). Para regresiones lineales, se muestran la ecuación de regresión lineal, R cuadrado y valor P.

Análisis de componentes principales (PCA) de datos de genotipado combinados. A) Gráfico PCA de las primeras diez PC de los datos de genotipado. Las muestras están coloreadas por cohorte. B) Histograma que explica la varianza de cada componente de la PC. En el histograma, la varianza explicada por cada valor propio está etiquetada en la parte superior.

Distribución de valores de puntuación de riesgo poligénico (PRS). Distribución de densidad de valores PRS estandarizados por subcohorte (CoLaus|PsyCoLaus y UKB) y entre todos los participantes (combinados).

La puntuación de riesgo poligénico para hs-CRP (CRP-PRS) se asoció significativamente con los niveles de hs-CRP. Gráficos de dispersión con línea de regresión lineal de puntuaciones de riesgo poligénico que predicen los niveles de hs-CRP para los individuos de la cohorte. El intervalo de confianza del 95% se muestra en tono gris.

Seroprevalencia de antígenos testados en el CoLaus|PsyCoLaus. Lista de los 27 antígenos disponibles en el estudio CoLaus|PsyCoLaus que se comparten con el Biobanco del Reino Unido. Los porcentajes indican la seroprevalencia de anticuerpos contra antígenos de enfermedades infecciosas probados mediante la plataforma Multiplex Serology. Los cuadros grises indican el patógeno en el que se encuentra la proteína antigénica y la familia a la que pertenece el patógeno.

Seroprevalencia de antígenos probados en el Biobanco del Reino Unido. Lista de los 27 antígenos disponibles en el Biobanco del Reino Unido que se comparten con el estudio CoLaus|PsyCoLaus. Los porcentajes indican la seroprevalencia de anticuerpos contra antígenos de enfermedades infecciosas probados mediante la plataforma Multiplex Serology. Los cuadros grises indican el patógeno en el que se encuentra la proteína antigénica y la familia a la que pertenece el patógeno.

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Reimpresiones y permisos

Hodel, F., Naret, O., Bonnet, C. et al. El impacto combinado de las infecciones persistentes y la variación genética humana en los niveles de proteína C reactiva. BMC Med 20, 416 (2022). https://doi.org/10.1186/s12916-022-02607-7

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Recibido: 18 de enero de 2022

Aceptado: 13 de octubre de 2022

Publicado: 01 de noviembre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-022-02607-7

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